Ученые из России и США изучили, как меняется метилирование генов в процессе старения и влияние ограничения количества калорий в рационе мышей на эти молекулярные изменения.

Выяснилось, что возрастные изменения затрагивают многие гены, связанные с молекулярными путями, вовлеченными в процесс старения на клеточном уровне, а длительная низкокалорийная диета препятствует их развитию. Результаты исследования опубликованы в журнале Aging Cell.

В процессе старения в организме происходит множество молекулярных изменений, в том числе изменений эпигенетических (таковыми называются модификации ДНК и белков, не затрагивающие последовательность генетического кода, но оказывающие большое воздействие на работу генов). Один из самых изучаемых эпигенетических процессов — метилирование ДНК (навешивание на ДНК дополнительных метильных групп). Известно, что у ряда живых организмов, в том числе у человека, с возрастом метилирование в некоторых областях генома происходит менее активно, а в других, наоборот, возрастает. Понимание того, какие изменения происходят при старении, может помочь научиться поворачивать их вспять и, таким образом, возможно, увеличивать продолжительность жизни.

Ученые из Сколтеха и Гарвардской медицинской школы (Бостон, США) изучили динамику метилирования в крови у мышей в процессе старения, используя для этого 16 различных возрастных групп. Оказалось, что изменения проявляются в основном в позднем возрасте и представляют собой увеличение энтропии системы метилирования (низкометилированные гены увеличивают степень метилирования, в то время как высокометилированные гены его утрачивают). Кроме того, ученые идентифицировали конкретные клеточные механизмы, затрагиваемые данными изменениями, и выяснили, что многие из них известны своей ролью в процессе старения и являются мишенями лекарств, продлевающих жизнь животных. Наконец, исследователи проследили, как низкокалорийная диета, приводящая к значительному увеличению продолжительности жизни, влияет на найденные изменения. Интересно, что у мышей, которых длительное время держали на низкокалорийной диете, возрастные изменения замедлялись, в то время как кратковременное сокращение калорий не просто не замедлило возрастные изменения, но и, наоборот, привело к их ускорению.

«Данный эксперимент ясно продемонстрировал, что эффект воздействия, продлевающего жизнь, может быть различным в зависимости от длительности применения этого воздействия. Так, в данном случае мы видим, что низкокалорийная диета имеет накопительный эффект и тем сильнее замедляет возрастные изменения, чем дольше животное на ней находится. А краткосрочное воздействие и вовсе приводит к некоторым изменениям, происходящим в процессе старения. Впрочем, они довольно быстро устраняются в ходе дальнейшей диеты», — рассказывает один из авторов исследования, аспирант Сколтеха Александр Тышковский.

Группа исследователей из США и Южной Кореи под руководством Владимира Гладышева из Гарвардской медицинской школы показала на примере дрожжей, дрозофил и мышей, что диета из старых организмов способствует ускоренному старению. Это подтверждает гипотезу о том, что, по крайней мере, одна из причин старения — накопление в организме молекулярных повреждений, снижающих его жизнеспособность. Статья опубликована в Science Advances.

Хотя механизмам старения посвящено множество исследований, причины его все еще до конца не ясны. Одной из основных причин считается накопление в организме молекулярных повреждений самой разной природы: от соматических мутаций, метилирования ДНК и изменения экспрессии генов до окислительного стресса (повреждения клеток в результате окисления).

Авторы новой статьи решили проверить гипотезу о вкладе молекулярных повреждений в старение. Идея исследования заключалась в том, что, если эта гипотеза верна, то диета из пожилых организмов, уже накопивших молекулярные повреждения, должна ускорять старение. В исследовании использовались три классических модельных объекта, широко применяемых в изучении старения: дрожжи, дрозофилы и мыши.

Дрожжи помещали в питательную среду, приготовленную на основе экстрактов либо молодых (3 суток), либо старых (8 суток) дрожжей. Дрозофилы получали корм, состоящий из сахара, смешанного с экстрактом либо из молодых дрозофил (3-5 суток), живьем замороженных в жидком азоте, либо из старых мух (30-60 суток), умерших естественной смертью. В связи с трудностью заготовки экстракта из мух ученые тестировали только самок. Наконец, мышей кормили стандартным мышиным кормом, смешанным с мясом либо молодых (трехлетних), либо старых (25-летних) благородных оленей. От использования мышиного мяса авторы решили отказаться потому, что мыши живут гораздо дольше дрожжей и дрозофил (около трех лет), и заготовить мышиное мясо на всю их жизнь было бы непросто. Оленей же разводят на фермах, и поэтому их мясо легко доступно. Однако содержание белков и жиров в мышцах молодых и старых оленей сильно различается. Поэтому, чтобы компенсировать эти различия и исключить влияние содержания белков и жиров на продолжительность жизни мышей, авторам пришлось сбалансировать оба вида диеты, смешивая мышиный корм с оленьим мясом в разных пропорциях.

Все объекты получали свою диету в течение всей жизни. Оказалось, что дрожжи, получавшие «старую» диету, живут в среднем на 18 процентов меньше, чем дрожжи, получавшие «молодую» диету. То же самое оказалось верно и для самок дрозофил: на «старой» диете они жили в среднем на 13 процентов меньше, чем на «молодой». У мышей «старая» диета снизила среднюю продолжительность жизни самок на 13 процентов, но никак не повлияла на продолжительность жизни самцов.

Таким образом, для всех трех объектов «старая» диета приводила к ускоренному по сравнению с «молодой» диетой старению. Эти результаты согласуются с гипотезой о том, что молекулярные повреждения, накапливающиеся с возрастом, вносят вклад в старение. Однако в чем конкретно заключаются эти повреждения, понять не удалось. Так, всех погибших мышей авторы вскрывали, чтобы выяснить причины их смерти. Однако ни по количеству опухолей, ни по уровню накопления в тканях амилоида (это самые распространенные причины смерти старых мышей) достоверных различий между получавшими «молодую» и «старую» диету не нашлось. Авторам удалось обнаружить только, что по состав кишечной микрофлоры микробиоты мыши, получавшие «старую» диету, сильнее отличались от контрольных мышей (получавших обычный мышиный корм), чем мыши, получавшие «молодую» диету.
Как признают сами авторы, в исследовании довольно много факторов, которые могли повлиять на чистоту эксперимента. Например, «молодой» и «старый» корма для мух отличались способом приготовления: молодых мух замораживали живьем, а старых — посмертно. Теоретически симбиотические организмы, живущие на дрозофилах, могли пережить замораживание и попасть в корм. Кроме того, у дрозофил тестировали только самок, но не самцов. Также для разных объектов эксперимент был немного разным: дрожжи и дрозофилы получалии корм из организмов своего вида, а мыши — корм из оленьего мяса. Наконец, несмотря на то, что ученые сделали поправку на разное содержание белков и жиров в молодом и старом оленьем мясе, учесть все различия, по их словам, довольно трудно. Тем не менее, совпадение результатов для трех объектов вряд ли можно считать случайностью, и дальнейшие исследования должны показать, насколько общей является обнаруженная закономерность.

Источник